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在基于结构的小分子药物设计中，我们经常从一个已经解析好的蛋白–配体复合物开始。

但对于刚接触 SBDD 的新手，第一个问题往往是：

PDB 打开以后这么多原子，到底哪些是蛋白、哪些是配体、哪些是水？

结合口袋又在哪里？

这一篇继续使用 MOE 官方教程中的EGFR–Tarceva 复合物 1M17，先把这个问题解决掉。

1. 载入 1M17

打开 MOE，在右侧工具栏选择：

Open

进入文件窗口后定位到：

$MOE/sample/mol/

选择：

1m17.pdb.gz

然后点击OK。官方教程就是从这个结构开始后续的 SBDD 分析。

2. Load PDB File 窗口

选择 PDB 后，MOE 会弹出Load PDB File窗口。

这个窗口决定 PDB 文件里的哪些信息需要被读入，例如：

• 是否读取全部 Models；

• 是否根据 SEQRES 信息处理序列；

• 是否自动判断原子连接；

• 如何处理 Alternate conformations；

• 是否忽略 Water 或 Hetero atoms。

对于这一案例，按照官方教程保持默认设置，直接点击 OK 即可。

这里新手需要建立一个概念：

“打开 PDB”并不等于单纯读取一个三维坐标文件。

一个 PDB 中可能同时保存蛋白、配体、水、其他小分子以及不同构象。Load PDB File 实际上是在决定这些结构信息应该如何进入当前建模体系。

这一篇我们暂时不修改这些参数，后面的案例遇到具体问题时再讨论。

这里点击OK即可。

3. 看整个体系

结构载入以后，点击右侧的：

Center

MOE 会把整个结构重新居中显示。

在官方 1M17 案例中，此时还能看到一小段与主体结构分离的蛋白片段。教程将这部分选中后删除，共涉及153 个原子，原因是它们距离当前研究的结合位点很远。

操作为：

框选该结构 → RHS → Delete

这里体现的是 SBDD 中一个很基本的思路：

我们不是看到 PDB 中有什么就无条件全部保留，而是首先明确当前研究体系是什么。

本案例关注的是 Tarceva 与 EGFR 结合口袋，因此与结合位点无关的孤立结构没有必要继续保留在当前体系中。

4. System Manager：告诉你体系里有什么

接下来观察 MOE 右侧的System Manager。

MOE 会自动将结构区分为：

• Receptor（R）

• Solvent（S）

• Ligand（L）

在 1M17 中，我们后面主要研究的就是：

EGFR Receptor + Tarceva Ligand + 结合位点附近的 Solvent。

System Manager 提供了对这些不同部分分别进行操作的入口，包括：

Select / Show / Hide / Render / Active-Inert / Surface 等。

这也是后续教程中使用频率非常高的窗口。

例如以后我们可能会：

• 暂时隐藏蛋白，只观察配体；

• 隐藏或显示水分子；

• 单独改变 Ligand 的显示方式；

• 为 Receptor 创建 Surface；

• 决定哪些对象参与后续计算。

5. 从整个蛋白切换到真正关心的 Binding Site

目前我们看到的是整个 EGFR，但药物设计真正关心的是Tarceva 周围的结合环境。

点击：

RHS → SiteView

MOE 会自动将视角移动到 active site，同时显示配体和结合位点附近的残基，而隐藏其他部分。

此时，一个原本复杂的蛋白结构就变成了一个更适合药物设计分析的局部环境：

中央是 Tarceva，周围是与它直接相关的 EGFR 口袋残基和水分子。

这才是后续分析蛋白–配体相互作用的真正起点。

6. 本篇小结

拿到一个蛋白–配体晶体结构后第一步应该搞清楚：

这个 PDB 中到底有哪些结构？

在本篇 1M17 案例中，我们完成了：

Load PDB——检查并清理体系——通过 System Manager 识别 Receptor / Solvent / Ligand——使用 SiteView 聚焦 Binding Pocket

现在，我们已经找到了真正需要研究的 EGFR–Tarceva 结合体系。

但这个结构目前仍然只是从 PDB 中读取出来的实验结构，还没有完成用于后续计算的结构准备。

下一篇：

MOE基于结构的药物设计（三）：QuickPrep——为什么晶体结构不能直接用于计算？