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前面进行柔性肽 Docking 时，我们已经用到了Conformational Search：先生成一批可能的肽构象，再将构象库用于后续 Docking。

但这里还有一个问题没有展开：

MOE 到底是怎么“搜索”构象空间的？

在 MOE 中，构象采样并不只有一种方法。常见的包括：

LowModeMD、Stochastic Search、Systematic Search 和 Molecular Dynamics（MD）。

它们最终都希望获得不同的分子构象，但“怎么在构象空间里走”并不一样。

一、什么是“构象空间”

同一条肽的化学结构没有改变，但主链和侧链绕可旋转键发生变化，就可以形成大量不同的三维构象。

我们可以把这些构象想象成一张复杂的势能地形图：

• 有些区域能量较低，对应比较稳定的构象；

• 有些区域能量较高；

• 不同低能构象之间可能还隔着能垒。

所谓Conformational Search，本质上就是：

在巨大的构象空间中寻找一批具有代表性的合理构象。

不同算法最大的区别，就是探索这张“地图”的方式不同。

二、LowModeMD：沿低频振动模式寻找新构象

LowModeMD是 MOE 中非常重要的也是非常特色的一种构象搜索方法。

它沿分子的low-frequency vibrational modes（低频振动模式）进行构象搜索。

低频模式通常对应比较大尺度、比较柔软的结构运动，因此 LowModeMD 的搜索效果可以理解为：

沿着势能面的 troughs 和 valleys，也就是能量谷区域寻找新的构象。

简单来说，它不是随便扭一个键，而是尝试寻找分子比较“容易发生”的整体运动方向。

对于肽而言，这一点很有价值，因为肽的构象变化往往不是某一个侧链单独旋转，而可能涉及多个自由度协同变化。

可以把 LowModeMD 理解成：

当前低能构象

↓

寻找低频运动方向

↓

沿容易运动的方向扰动结构

↓

产生并优化新的构象

↓

继续探索新的低能区域

因此，LowModeMD 特别强调的是对低能势能面区域的探索。

三、Stochastic Search：随机扰动，再做能量最小化

第二种方法是：

Stochastic Search（随机构象搜索）

它的基本思想更加直接：

随机扰动分子结构，然后进行能量最小化。

也就是说，它通过 stochastic perturbation 主动把当前结构推到新的构象区域，然后通过 minimization 判断这个新结构最终会落到哪个局部低能状态。

可以简单表示为：

当前构象

↓

随机扰动

↓

得到新结构

↓

Energy Minimization

↓

得到新的局部低能构象

↓

重复

因此它和 LowModeMD 的差异非常直观。

LowModeMD：倾向沿低频运动模式探索。

Stochastic：通过随机扰动产生新的搜索方向。

前者利用了分子自身的低频运动信息，后者则具有更明显的随机探索特征。

四、Systematic Search：围绕扭转角系统地搜索

第三种是：

Systematic Search（系统构象搜索）

它的核心是：

围绕 torsion angles 进行 systematic sweeps。

例如一个可旋转键，可以尝试多个不同的二面角状态。

如果分子只有少数几个可旋转键，那么就可以对这些 torsion angle 的不同组合进行系统搜索。

因此它的思路更接近：

Rotatable Bond 1

×

Rotatable Bond 2

×

Rotatable Bond 3

……

然后系统地产生不同的 torsion combinations。

这种方法最大的特点不是“随机”，而是有规则地遍历扭转角空间。

但这也很容易理解为什么柔性会成为问题：

如果每增加一个可旋转键，都要考虑多个可能角度，那么组合数量会迅速增长。

因此对于肽这种具有大量自由度的体系，“系统搜索整个构象空间”本身就是非常困难的问题。

五、Molecular Dynamics：沿热力学轨迹采样

第四种方法是我们更熟悉的：

Molecular Dynamics，MD。

MOE 对这里的定位是：

Molecular Dynamics 通过沿指定的thermodynamic trajectory采样 configurations，实现构象空间采样。

它与前面三种方法的思路又不一样。

MD 是让体系随着时间演化：

Structure at t₀

↓

t₁

↓

t₂

↓

t₃

↓

……

从这条动力学轨迹中不断获得不同的molecular configurations。

因此 MD 得到的是一系列随模拟轨迹产生的结构，而不是简单地对某几个torsion angle进行组合。

对于肽这种柔性体系，MD 可以观察结构在模拟条件下不断发生的构象变化。

六、四种方法到底有什么区别？

把四种方法放在一起，最容易理解：

它们的目标相同：

获得具有代表性的分子构象。

真正不同的是：

如何从一个构象走到另一个构象。

LowModeMD 利用低频运动方向；

Stochastic 依靠随机扰动；

Systematic 直接系统探索 torsion space；

MD 则通过体系随时间演化产生构象。

七、为什么肽的构象搜索尤其困难？

肽最大的特点就是：

自由度多。

一条肽不仅存在大量侧链 χ 角，主链还存在大量 φ / ψ 等构象自由度。如果还是环肽、订书肽或包含非天然氨基酸，构象空间会进一步复杂。

因此，我们真正面对的通常不只是：

“能不能生成一个新构象？”

还有 ：

“有限计算资源下，能不能采样到真正重要的构象区域？”

这也是为什么构象搜索方法的选择很重要。

不同方法相当于使用不同策略探索同一张复杂的势能地图。

八、如果已经知道部分结构信息呢？

到这里还存在一个非常重要的问题。

假设实验已经告诉我们：

某两个原子之间应该距离 2–3 Å；

或者：

NMR 已经提示肽中存在特定的 turn 和氢键。

那我们还有必要让构象搜索在整个空间里完全自由探索吗？

当然不一定。

更有效的方法是：

把这些实验信息直接转化成 restraints，让构象搜索重点探索满足实验约束的区域。

接下来要介绍的BQ123就是一个很典型的例子。

它是一个包含7 个 rotatable bonds + macrocycle的环肽，同时已经存在 NMR 提供的构象信息，包括type II β-turn、inverse γ-turn以及特定的疏水接触。

因此，下一步就不再只是“选择哪一种搜索算法”，而是进一步：

Distance Restraint+LowModeMD

↓

带实验信息的构象搜索

本篇总结

MOE 提供了多种构象采样方法，而它们最大的区别在于探索构象空间的方式：

LowModeMD沿低频振动模式搜索低能区域；

Stochastic Search通过随机扰动和能量最小化产生新构象；

Systematic Search系统扫描 torsion angles；

Molecular Dynamics则沿热力学轨迹采样不同 configurations。

理解这些方法的关键不是简单判断“哪个算法最好”，而是认识到：

不同方法实际上是在用不同策略探索同一个巨大的分子构象空间。

而如果已经掌握实验结构信息，我们还可以进一步利用 restraints 缩小这个搜索空间。

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MOE 肽类药物设计（十五）：让实验信息约束构象搜索——Distance Restraint + LowModeMD + 构象后处理